Resident Evil 5 foi lançado em março de 2009 e estabeleceu novos parâmetros para a série. Com gráficos em alta definição e jogabilidade aprimorada, o game traz uma trama que fecha diversos arcos da história dos jogos anteriores, ao mesmo tempo em que apresenta novos controles e uma nova jogabilidade, planejada para dois jogadores, que podem se unir tanto via internet, quanto offline, com tela dividida.

Uma década após o incidente na Mansão de Spencer, Chris Redfield continua na batalha contra a proliferação de armas biológicas, mesmo após o fim da Umbrella. Um dos fundadores da B.S.A.A. (Bioterrorism Security Assesment Alliance, ou Aliança de Avaliação de Segurança em Bioterrorismo), o ex-S.T.A.R.S. é atormentado por lembranças de seu passado e pela perda de sua parceira, Jill Valentine, dada como morta após uma missão mal-sucedida. Seguindo uma pista, ele é levado à África, onde uma transação ilegal de B.O.W.s está prestes a acontecer. Na Zona Autônoma de Kijuju, ele se une a Sheva Alomar, e juntos devem impedir o negócio e prender o responsável pela venda, Ricardo Irving. A missão, porém, se revela muito maior do que uma simples prisão, quando o destino do planeta é colocado em jogo e Chris se vê frente a frente com seu maior inimigo, Albert Wesker, que conhece a verdade sobre a morte de Jill.